Выведение лекарств из организма

Исключительно большое значение для практики имеет знание точных количественных данных относительно выведения лекарств из организма, так как это является самым точным путем определения промежутка между приемом отдельных доз данного лекарства.

Лекарственные средства выводятся из организма в основном тремя главными механизмами . путем метаболизма, депонирования и выведения наружу (экскреция).

Значение исследования кинетики веществ с терапевтической точки зрения значительно возросло за последние десять лет. Если раньше на исследования смотрели лишь как на излишество, на роскошь, то: они представляют собой неотъемлемый элемент при изучении го нового лекарства. Однако на результаты исследования лекарственной кинетики надо смотреть как на нож: с двумя остриями. При разумном использовании они могут иметь исключительное значение и содействовать углубленному толкованию и научному объяснению вызываемых лекарствами биологических реакций.

При неправильном использовании фармакокинетические данные могут стать причиной легкомысленного и поверхностного толкования вопросов, которые занимали умы исследователей в этой области в течение десятилетий. Очень легко предположить, что полураспад данного лекарства у человека почти такого же порядка, как и установленный в опытах на крысах, и что печень женщины производит такие же метаболиты (и в тех же количествах!), как и печень крысы. Но как часто это встречается? Это же можно сказать и о резорбции и выведении лекарств. Основным путем элиминирования диазепама и его метаболитов у человека и собаки являются почки. Человек выделяет приблизительно 71% его с мочой и 10% с калом, а собака - 61 % с мочой и 34% с калом. С другой стороны, при внутрибрюшинном введении диазепама онвыделяется через почки крысы только в 22% и 57% с калом.

Большинство лекарств подвергается метаболитным трансформациям в организме. Главным местом биотрансформации лекарств являются микросомы печени. Особенность почти всех метаболитных реакций с лекарствами заключается в том, что продукты метаболизма отличаются большей полярностью, чем исходные лекарства. Это имеет значение для ренальной и билиарной экскреции. Вещества с высоким водно-жировым коэффициентом распределения, легко проходящие через мембраны, также легко принимаются обратно канальцевой мочой через клетки канальцев почек, ввиду чего у таких веществ устанавливают низкий почечный клиренс, и они долго задерживаются в организме. Если такое лекарство биотрансформируется в более полярное соединение, его канальцевая реабсорбция сильно редуцируется.

Хотя обычно биотрансформация лекарств приводит к сокращению их действия, неправильно ставить знак равенства между метаболизмом и «детоксикацией» лекарств. Нередко продукты метаболизма, в которые превратилось какое-нибудь лекарство, могут быть биологически более активными, чем само лекарство. Часто желательный фармакологический эффект лекарства в сущности является эффектом того или иного его метаболита, а оно само по себе биологически инертно. Подобно этому токсические побочные эффекты некоторых лекарств могут обусловливаться полностью или отчасти их метаболитными продуктами.

Основные метаболитные реакции, которым подвергаются лекарства в организме, следующие: окисление, редукция, гидролиз и синтез (конъюгирование).

Окислительные реакции включают в себя: алифатическое окисление, ароматическое окисление, N-деалкилирование, О-алкилирование, S-деметилирование, деаминирование, сульфоксидирование, десульфирование, N-окисление и N-гидроксилирование.

Окислительный метаболизм многих лекарств, а также и стероидных гормонов осуществляется посредством энзимов, расположенных в микросомной фракции печеночных клеток, а в некоторых случаях принимают в этом участие и энзимные системы, расположенные в митохондриях (каков, например, случай с энзимом моноаминоксидазой).

Реакции редуцирования происходят обычно в микросомах печени.

Реакции гидролиза протекают как в нервной ткани (например, специфическая холинэстераза), так и в плазме, печени и других тканях (например, неспецифическая холинэстераза).

Реакции связывания осуществляются главным образом в микросомах печеночных клеток, но также и в других тканях. Ниже приведем факторы, которые могут изменять активность метаболизирующих лекарства энзимов печени: индивидуальные вариации, генетические факторы, возраст, пол, диета и состояние питания, температура, состояния стресса, беременность, эндокринные заболевания, болезни печени, энзимная индукция, энзимная ингибиция, кровоток в печени, лекарственная доза, суточные колебания и т. д. Так например, метаболизм лекарств может быть ненормально замедленным в течение первых нескольких недель или месяцев жизни ввиду незрелости некоторых важных энзимных систем.

Можно стимулировать метаболизм лекарств под воздействием агентов окружающей среды, включающих в себя известные и повсюду распространенные вещества, как например: кофеин, этанол, табак и хлорированные гидрокарбоновые инсектициды. Установлено, что курение табака во время беременности вызывает видимое индуцирование плацентарной бензипиреновой гидроксилазы, а профессиональное подвержение действию инсектицидов, как ДДТ, стимулирует энзимную активность микросом. Установлено, что средняя поддерживающая доза пентазоцина, необходимая для дополнения N20-миорелаксантной анестезии, значительно выше у курящих, чем у некурящих.

Вторым основным путем элиминирования лекарств является депонирование их в определенных тканях. Отложение лекарств в жировых депо, в ретикуло-эндотелиальной системе и в костях играет важную роль в устранении жирорастворимых и коллоидальных веществ, а также и тяжелых металлов.

Экскреция почками, желчной системой, кишечником и легкими играет важную роль в выведении многих лекарств из организма. Самое значительное место в выведении лекарств занимают почки. Преобладающее число лекарств претерпевают частичный метаболизм и выводятся из организма в основном неизмененными. Так, с мочой выводятся из организма в большей части неизмененными амфетамин (30%), ампициллин (40%), атропин (20-50%), гванетидин (50%), неостигмин (40%), прокаинамид (50%).

Очень важно знать факторы, влиящие на способ выведения лекарств. Их можно распределить в две большие группы. С одной стороны, это физико-химические факторы (молекулярный вес, полярность, структурные и стереохимические факторы) и, с другой, биологические факторы вид, пол, генетические факторы, возраст, метаболизм, связывание с плазменными и тканевыми макромолекулами).

Молекулярный вес соединений очень важный фактор. Вообще можно сказать, что лекарства с относительно низким молекулярным весом выводятся в основном через почки, тогда как соединения с более высоким молекулярным весом элиминируются преимущественно желчью.

Реакция мочи также имеет большое значение для выведения многих лекарств. Так, при подкислении мочи повышается реабсорбция (следовательно, понижается экскреция) лекарств, характер которых одинаков с характером слабых кислот, и повышается экскреция лекарств с характером слабых щелочей. При подщелачивании мочи налицо обратные эффекты. Экскреция, например, салицилатов (слабые кислоты) усиливается при подщелачивании мочи и замедляется при ее подкислении. Выведение, например, барбитуратов можно ускорить внесением в организм бикарбонатных солей, вызывающих подщелачивание мочи.

Лекарства и продукты их метаболизма можно выводить из организма не только путем экскреции, но и секреции . Секреция присуща специализированным железистым органам. Она выполняет особые функции, как например, в случае с секретированием пищеварительных соков слюнными железами, желудочными и кишечными железами. Желчный пузырь имеет двоякую функцию - как секреторную, так и экскреторную. Секреторная функция желчного пузыря играет важную роль при переваривании и резорбции жиров, а экскреторная ее функция служит главным каналом, по которому выводится билирубин, полученный при расщеплении гемоглобина. Элиминирование лекарств путем секреции может иметь также и важное токсикологическое значение. Так, гиперплазия десен при лечении дифенилгидантоином вызывается постоянным контактом лекарства с деснами путем его секретирования слюной.

Большое значение для выяснения фармакодинамики данного лекарственного вещества имеет определение отношения свободно циркулирующего в крови лекарства к связанной плазменными протеинами его части, так как активность и экскреция лекарства зависят в основном от их свободно циркулирующих молекул.